自从诺和诺德Novo Nordisk）开发的Wegovy（司美格鲁肽）被证明可以安全、有效地控制体重，并在2021年获治疗肥胖患者后，减肥药物市场便逐渐成为产业界竞相投入的热点。继司美格鲁肽，礼来（Eli Lilly and Company）的Mounjaro（tirzepatide）也除了大药企，许多生物科技公司也将目光放在减肥药物的开发，其中有许多公司聚焦于非胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为基础的疗法。药明康德内容团队结合行业媒体STAT的报道与其他公开资料，向读者们介绍这些新兴生物科技公司有着如何的创新策略以在减肥市场当中立足。

　　现今获批的减重药物虽然能够使肥胖患者的体重下降，却也同时造成患者的肌肉丧失。根据临床试验结果，肥胖AYX爱游戏患者减轻的体重有约40%是无脂体重。一些医生担心，老年人服用这种药物可能会变得虚弱，更容易发生意外。

　　由Versanis Bio所开发的在研疗法bimagrumab有望能打破此一难题。Bimagrumab是一款潜在“first-in-class的单克隆抗体，靶向激活素2型受体（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成。在一项为期48周的临床2期试验当中，在带有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。此外，与许多基于肠促胰岛素（incretin）疗法不同的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，bimagrumab的安全性数据显示其副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。

　　除了Versanis，来自意大利的初创公司Resalis Therapeutics也将目光锁定在脂肪细胞上。Resalis的先导项目RES-010为一款抑制miR-22微RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法。miR-22在调节脂肪代谢与能量消耗上扮演关键角色。在许多于啮齿类与非人灵长类动物身上的概念验证实验当中，RES-010展现良好的耐受性与持续性的疗效。根据行业媒体STAT的报道，Resalis公司高层指出，在临床前研究当中，药物仅造成脂肪储存的丧失，肌肉质量则不受影响。Resalis预计在2024年年初启动RES-010的人体临床试验。

　　根据STAT的统计，在现有80种正在开发的减重疗法当中，有超过一半是基于靶向GLP-1受体的疗法。GLP-1受体的活化能够刺激胰岛素生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量，进而达成减重的效果。然而，这类疗法经常导致像是恶心与呕吐等副作用，对于某些患者而言，这些药物的副作用难以忍受。在一项大型临床试验当中，因为副作用的缘故，有5%的试验参与者必须停止用药。

　　来自瑞士的初创公司Aphaia Pharma想要通过开发一种“天然的”减重方式来改变这样的局面。Aphaia的首席科学官Steffen-Sebastian Bolz博士指出，当小肠下部细胞受到食物中营养素的刺激时，会释放出一系列激素，向大脑发出饱腹信号并同时产生其他代谢效应。然而，在肥胖患者中，营养素并未到达该区域，而是在肠道较高处被吸收，这也导致患者的高血糖水平。Aphaia所开发的先导项目APH-012是一款口服微珠，能够在小肠下部释放葡萄糖，以刺激营养感测细胞释放激素（包括GLP-1等），以控制多种稳态和代谢功能，如食欲、饥饿、饱腹感、葡萄糖代谢、能量消耗等。通过微珠的设计，APH-012所释放的葡萄糖不会在小肠上部被吸收，也不会进入全身循环，这是针对糖尿病患者的关键安全性设计。与其他基于合成GLP-1受体激动剂疗法相比，这类疗法通过促进天然激素的分泌，因此有望产生较小的副作用。

　　采取与Aphaia疗法类似原理的还有Kallyope公司。Kallyope聚焦于识别并开发靶向肠-脑信号轴的减重代谢疗法，公司并与Aardvark Therapeutics进行合作。后者是一家开发靶向肠道中称之为“苦味受体”疗法的初创公司，其发现这些受体能触发GLP-1等激素释放。Aphaia首席医学官Brett Lauring博士在接受采访时表示，这类疗法与减重手术改变个体消化系统后所产生的效果相似，“手术的结果之一是多种调节食欲和葡萄糖的激素水平升高，比如GLP-1、PYY和CCK等。”

　　拥有具差异化、创新的药物管线是新疗法成功的关键，然而生物科技公司在进入减重疗法领域时还面对着许多的挑战。例如，与开发癌症疗法不同的是，监管单位对于减重药品的安全性标准更为严格，因此产业界在开发减重疗法时，经常会需要进行更为大型的临床试验来证明在研疗法的安全与疗效，这对许多生物科技公司而言是一项不小的负担。此外，现有获批疗法已展现不俗的减重效果，因此，密歇根州营养肥胖研究中心主任Randy Seeley博士表示，新疗法需展现至少约20%体重下降的疗效，并同时显示具对心脏健康的益处，才能凸显其优势。

　　除了检视新疗法的单药治疗效果，许多生物技术公司也纷纷对其在研产品与现有获批药物联合使用的效果进行检视。例如，Versanis公司正在进行一项临床2b试验，检视其先导药物bimagrumab与司美格鲁肽联合疗法在非糖尿病肥胖或过重患者身上的疗效。除此外，一些研究表明，服用单独GLP-1药物的患者可能会有另一种肠道激素ghrelin（通常被称为饥饿激素）的增加，这可能是造成患者在停止治疗后体重恢复的原因之一。在Aardvark的先导项目ARD-101的临床2a期试验中，有迹象显示药物的治疗能降低饥饿激素的水平。

　　Aardvark的首席执行官Tien Lee博士说：“与治疗其他疾病一样，我们最终需要一种药物组合才能获得最佳的减重效果。现在，许多人专注于开发下一代GLP-1药物，但其实在许多其他方面也能促进肥胖的治疗效果。”

　　根据药明康德去年的不完全统计，减肥领域至少有31款疗法处于临床2期、3期、预注册及已上市阶段。处于2期临床开发阶段的疗法靶点种类更加丰富，机制更为新颖，包括可控代谢加速器、神经肽YY5受体，IKKε/TBK1，激活素Ⅱ型受体等。这些数据从另一个角度显示业界正在探索GLP-1信号通路以外的减肥疗法。

　　让我们期待随着许多生物科技公司对减重药物开发投入的增加，有更多创新、有效且安全的单药、联合疗法获得批准，让减重对许多人而言不再是项难题！